В киноленте мы можем увидеть таких злодеев, как Электро, Песочный человек, Доктор Осьминог, Зеленый Гоблин и Ящерица. На этот раз Marvel собрали больше антагонистов, чем в любом фильме о Человеке-пауке ранее.
В фильме «Нет пути домой» Холланд играет Паркера и Бенедикт Камбербэтч в роли Верховного мага Земли Доктора Стрэнджа. После событий прошлой части, вышедшей в 2019 году, которая закончился тем, что мир узнал тайную личность Человека-паука и злодей Мистерио (Джейк Джилленхол), подставивший его за убийство.
В «Нет пути домой» Питер Паркер просит Доктора Стрэнджа наложить заклятие, чтобы заставить всех забыть о его тайной личности, только все идет не по плану и открывается дверь в мультивселенную. Что прокладывает путь для появления злодеев из предыдущих фильмов о Человеке-пауке, включая Доктора Осьминога (Альфред Молина), Электро (Джейми Фокс) и Зеленого Гоблина (Уиллем Дефо), таким образом, связывая воедино части, в которых снялись Тоби Магуайр (2002-2007) и Эндрю Гарфилд (2012-2014).
Как пишут в The Hollywood Reporter, Холланд вспомнил встречу с Дефо, который повторял свою роль из «Человека-паука» Сэма Рэйми (2002). Чтобы сохранить секретность, актеры-злодеи ходили по съемочной площадке с плащами, закрывающими их костюмы.